Après avoir été diplômée du Conservatoire d'art dramatique de Rome en 1953, Monica Vitti débute sa carrière dans les théâtres et à la télévision. Après quelques années à tourner dans des petites productions, elle décroche son premier rôle au cinéma dans Le Dritte de Mario Amendola en 1959.
L'année suivante, elle fait la rencontre de Michelangelo Antonioni qui lancera véritablement la comédienne en la faisant jouer dans la plupart de ses chefs d'oeuvres. Ainsi dès 1960, sa beauté et son talent éclatent au grand jour dans des film comme L'Avventura, La Nuit en 1961, L'Eclipse avec Alain Delon en 1962, ou encore Le Désert rouge en 1964.
En 4 films, le réalisateur italien fait de la jeune comédienne son égérie. Ce qui lui ouvre également les portes d'autres plateaux, dirigé par les cinéastes Pier Paolo Pasolini pour Accatone et Ettore Scola pour Drame de la jalousie.
Dans les années 70, sa carrière culmine, et les demandes de réalisateurs étrangers ne tardent pas à arriver : Joseph Losey, Luis Buñuel, André Cayatte la courtisent. Dès 1980, alors qu'elle termine Le Mystere d'Oberwald, son dernier film avec son mentor Michelangelo Antonioni, l'actrice se fait plus discrète. Elle reviendra au cinéma en 1990 mais en tant que réalisatrice avec Scandalo Segreto. Monica Vitti reçoit en 1995 un Lion d'Or à Venise pour l'ensemble de son travail.