Diplômée en art dramatique, Cloris Leachman se fait d’abord remarquer en remportant le titre de Miss Chicago en 1946. La même année, elle déménage à New York afin de suivre des cours à l’Actors Studio d’Elia Kazan. La comédienne en herbe alterne entre théâtre et séries télé jusqu’en 1955, où le public la découvre au cinéma, dans la peau d’une femme fatale en fuite, dans le film noir de Robert Aldrich, En quatrième vitesse. S’il s’avère être un échec commercial aux Etats-Unis et se voit notamment reprocher sa brutalité, les critiques sont néanmoins plus enthousiastes en Europe.
Continuant d’apparaître à la télévision, Cloris Leachman obtient un rôle régulier dans la saison 4 de Lassie, y interprétant la mère adoptive du jeune héros. Or, jugeant le personnage trop insipide à son goût, elle quitte rapidement le show, laissant sa place à June Lockhart. Ainsi, la jeune femme se fait une place dans le paysage audiovisuel, notamment grâce aux films Les liaisons coupables, Butch Cassidy et le Kid, Lune de miel aux orties, WUSA ou encore The People Next Door. Sa carrière prend un tournant fondamental en 1970, grâce à la sitcom The Mary Tyler Moore Show. Sa performance, dans la peau de Phyllis Lindstrom, l’amie snob et arrogante de la protagoniste, lui vaut l’Emmy de la Meilleure actrice dans un second rôle. Son personnage bénéficie même d’un spin-off qui lui est exclusivement consacré durant cinq saisons, avant qu’elle ne revienne dans quelques épisodes de la septième et ultime saison de la série originale.
Entre temps, Cloris Leachman entame sa première collaboration avec le réalisateur Peter Bogdanovich en 1971, en interprétant la maîtresse de Timothy Bottoms dans La Dernière séance. Elle se voit alors récompensée du prix de la Meilleure actrice dans un second rôle aux Oscars et aux BAFTA. La jeune femme tourne également avec lui en 1974 dans Daisy Miller, avant d’intégrer la distribution de Frankenstein junior, parodie de films d’horreur de Mel Brooks, qui reçoit un accueil très favorable du public et de la critique. Ce dernier fait de nouveau appel à elle, afin de prêter ses traits à la folle infirmière Charlotte Diesel dans Le Grand frisson, pastiche des films à suspense et plus particulièrement ceux d’Hitchcock.
En 1979, Cloris Leachman incarne la célèbre passagère Margaret "Molly" Brown dans le téléfilm S.O.S Titanic, et obtient son étoile sur le Walk of Fame l’année suivante. Le public la retrouve ensuite dans La Coccinelle à Mexico, puis dans la peau de Madame Defarge, tricoteuse de la Révolution française, dans la satire historique de Mel Brooks, La Folle histoire du monde. En 1983, l’actrice tourne sous la direction de son ex-mari George Englund, dans Dixie : Changing Habits. Après une apparition dans La Croisière s’amuse, elle s’essaye au doublage, notamment pour la version anglaise du film d’animation japonais Le château dans le ciel d’Hayao Miyazaki.
Cloris Leachman retrouve un rôle régulier dans les deux dernières saisons de Drôle de vie, ainsi que dans le téléfilm dérivé The Facts of Life Down Under. Toutefois, l’arrivée de son personnage ne suffit pas à relancer la série qui est finalement annulée par NBC. En 1987, Mel Brooks fait de nouveau appel à elle pour interpréter à la fois la femme de ménage et la propriétaire sénile d’un hôtel dans The Nutt House, qui ne connaît malheureusement qu’une seule saison. Il en est de même pour la série Walter & Emily, où la comédienne forme un bref duo avec Brian Keith. Cloris Leachman retrouve ensuite Peter Bogdanovich en 1990, pour la suite de la Dernière séance, Texasville, qui est un échec au box-office.
Au cours des années 90 et 2000, elle s’illustre dans des duos mère/fille, notamment avec Meryl Streep dans La Musique de mon coeur, puis avec Ellen Degeneres dans The Ellen Show. C’est toutefois en interprétant Ida, la grand-mère méprisante et haineuse de Malcolm dans la série éponyme, que Cloris Leachman remporte à nouveau un vif succès et le prix de la Meilleure guest aux Emmy Awards, à deux reprises. La comédienne est également remarquée dans la peau de la méchante tante des soeurs Olsen dans Doubles jumelles, doubles problèmes, puis dans celle d’une ancienne chanteuse de jazz dans Spanglish de James L. Brooks, et enfin dans le téléfilm Mrs. Harris, salué par la critique.
En 2005, à l’âge de 82 ans, Cloris Leachman épate le public américain en participant à l'émission Danse avec les stars. Après un rôle régulier dans la mini-série Beach Girls, aux côtés de Rob Lowe et Julia Ormond, l’actrice enchaîne les comédies (Mi-temps au mitard, L’école fantastique, Scary Movie 4, Gambit : Arnaque à l’anglaise, Témoin à louer…), avant de se replonger dans l’univers d’Hayao Miyazaki pour le doublage de Ponyo sur la falaise. En 2009, Tarantino la choisit pour le rôle de Mme Himmelstein dans Inglorious Basterds, mais coupe finalement sa scène au montage. L’année suivante, elle décroche une apparition dans Blue Mountain State, où son personnage entretient une aventure avec un homme beaucoup plus jeune, puis revient sur le devant de la scène en incarnant Maw Maw, l’arrière-grand-mère sénile de Jimmy Chance (Lucas Neff) dans les quatre saisons de la sitcom Raising Hope.
En 2017, Cloris Leachman est aperçue dans American Gods, dans la peau de Zorya Vechernyaya, ancienne déesse de la mythologie slave, puis prête sa voix au personnage de Gran dans les deux opus des Croods, ainsi qu’à Mamie Bonheur dans la série animée La Ligue des justiciers : Action.
